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北京時(shí)間11月21日凌晨，國(guó)科大杭州高等研究院(以下簡(jiǎn)稱“杭高院”)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院(以下簡(jiǎn)稱“藥學(xué)院”)/中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所(以下簡(jiǎn)稱“上海藥物所”)吳蓓麗課題組聯(lián)合臨港實(shí)驗(yàn)室朱亞課題組、上海藥物所趙強(qiáng)課題組、上海科技大學(xué)水雯菁課題組和上海藥物所謝岑課題組最新成果——“Noncanonical agonist-dependent and -independent arrestin recruitment of GPR1”在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Science正式發(fā)表。
該成果首次全面闡釋了阻遏蛋白(arrestin)對(duì)趨化素受體GPR1的功能調(diào)控分子機(jī)制，極大拓展了對(duì)GPCR非典型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控的認(rèn)識(shí)與理解。首次揭示了GPR1作為“清道夫受體” 的分子全貌，該受體通過(guò)阻遏蛋白偏向性信號(hào)和脂質(zhì)輔助的內(nèi)吞機(jī)制精細(xì)調(diào)控趨化素信號(hào)穩(wěn)態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對(duì)于GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理的認(rèn)識(shí)，也為肥胖、代謝性炎癥等疾病的精準(zhǔn)干預(yù)提供了新的線索和潛在靶點(diǎn)。
研究?jī)?nèi)容：
趨化素(chemerin)是一種重要的脂肪因子，參與調(diào)控脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性，與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。同時(shí)，趨化素還能介導(dǎo)免疫細(xì)胞定向遷移至炎癥部位，參與機(jī)體抵御病原入侵、維持穩(wěn)態(tài)和修復(fù)組織損傷等重要生理過(guò)程，在炎癥與代謝之間發(fā)揮“橋梁”作用。趨化素的生物學(xué)效應(yīng)由其受體介導(dǎo)，包括CMKLR1和GPR1。其中，CMKLR1作為一種典型的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，通過(guò)G蛋白信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)代謝與炎癥反應(yīng)，而GPR1則是一種非典型的GPCR，依賴于阻遏蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路和受體內(nèi)吞，清除過(guò)量的趨化素。趨化素及其受體通過(guò)這種“經(jīng)典激活—非典型平衡”的雙重機(jī)制，在代謝平衡和炎癥反應(yīng)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但相關(guān)分子機(jī)制一直未被明確闡明。
吳蓓麗研究團(tuán)隊(duì)
吳蓓麗團(tuán)隊(duì)聯(lián)合其他課題組歷經(jīng)數(shù)年研究，綜合運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、質(zhì)譜技術(shù)和細(xì)胞功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)揭示了趨化素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制，相關(guān)研究將為肥胖和糖尿病等代謝性疾病的藥物發(fā)現(xiàn)奠定重要基礎(chǔ)。
被趨化素激活后，GPR1通過(guò)至少四種方式與β-arrestin 1結(jié)合，體現(xiàn)了兩者從“預(yù)結(jié)合”到“穩(wěn)定結(jié)合”狀態(tài)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。這是首次在原子水平闡明一種GPCR與阻遏蛋白相互作用的動(dòng)態(tài)調(diào)控模式，為理解阻遏蛋白介導(dǎo)受體脫敏及內(nèi)吞的分子機(jī)制提供了重要信息，同時(shí)也提出了靶向多種構(gòu)象狀態(tài)開(kāi)展藥物研發(fā)的必要性，將促進(jìn)開(kāi)發(fā)特異性靶向阻遏蛋白信號(hào)通路的新型偏向性藥物。
GPR1與β-arrestin 1和β-arrestin 2的結(jié)合能力相近，但兩種阻遏蛋白對(duì)GPR1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和生理功能的調(diào)控作用不同。研究結(jié)果顯示，不同于β-arrestin 1通過(guò)多種方式與GPR1結(jié)合，β-arrestin 2與GPR1結(jié)合時(shí)，主要采取一種有助于受體內(nèi)吞和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)合模式，這些不同的作用模式可能為兩種阻遏蛋白迥異的調(diào)控作用提供了分子基礎(chǔ)。
此外，研究還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜的一種主要脂質(zhì)成分——膽固醇對(duì)于GPR1與β-arrestin 2的結(jié)合至關(guān)重要，該脂分子通過(guò)與兩者同時(shí)作用穩(wěn)定復(fù)合物的構(gòu)象，而對(duì)于β-arrestin 1的結(jié)合則沒(méi)有影響。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)于兩種阻遏蛋白在GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中功能分化的認(rèn)識(shí)，并為靶向特定阻遏蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路研發(fā)新型藥物提供了線索。
包括GPR1在內(nèi)的眾多GPCR不僅可被激動(dòng)劑激活后內(nèi)吞，還可在非激活狀態(tài)下內(nèi)吞，這是GPR1清除不同活性趨化素(激活型趨化素和非激活型趨化素)以維持其功能動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵機(jī)制，但相關(guān)分子機(jī)理不明。研究人員通過(guò)結(jié)構(gòu)和功能研究發(fā)現(xiàn)，不與趨化素結(jié)合時(shí)，GPR1的構(gòu)象處于非激活狀態(tài)，這使β-arrestin 1通過(guò)一種全新的模式與其結(jié)合。質(zhì)譜分析的結(jié)果顯示，非激活的GPR1的C端區(qū)域具有較高的基底磷酸化水平，促進(jìn)了受體對(duì)阻遏蛋白的招募及其內(nèi)吞。
同時(shí)發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性脂肪酸——棕櫚油酸和棕櫚酸通過(guò)介導(dǎo)非激活態(tài)GPR1與β-arrestin 1的結(jié)合，協(xié)助GPR1在沒(méi)有激動(dòng)劑激活的狀態(tài)下內(nèi)吞，提示該類脂分子對(duì)于GPR1清除非激活型趨化素發(fā)揮調(diào)控作用。研究人員進(jìn)一步檢測(cè)脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)含量，發(fā)現(xiàn)在高脂環(huán)境下CMKLR1促進(jìn)脂肪代謝，降低了脂質(zhì)積累，而GPR1通過(guò)清除非激活型趨化素促進(jìn)CMKLR1激活，從而輔助脂質(zhì)代謝。
GPR1與阻遏蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)示意圖(吳蓓麗研究組提供)
趨化素受體GPR1在脂肪代謝和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，是肥胖和炎癥的潛在藥物作用靶點(diǎn)。圖中GPR1與阻遏蛋白的不同的復(fù)合物結(jié)構(gòu)用蛋白質(zhì)表面圖表示，GPR1為橙色，β-arrestin 1和β-arrestin 2分別為藍(lán)色和綠色，激活型趨化素和非激活型趨化素分別為淺藍(lán)色和灰色。
成果應(yīng)用：
GPCR是目前最重要、應(yīng)用最廣泛的藥物作用靶點(diǎn)之一。然而，GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程復(fù)雜且動(dòng)態(tài)，其潛在的分子調(diào)控機(jī)制尚未被完全揭示，這成為限制相關(guān)靶向藥物開(kāi)發(fā)的瓶頸。盡管近年來(lái)GPCR的結(jié)構(gòu)與功能研究取得了巨大進(jìn)展，但由于GPCR與阻遏蛋白之間的結(jié)合過(guò)程具有極高的動(dòng)態(tài)性，因此其研究極具挑戰(zhàn)性，這使得學(xué)界對(duì)于GPCR如何與arrestin實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)偶聯(lián)的分子機(jī)制缺乏清晰認(rèn)識(shí)。
近年來(lái)，杭高院藥學(xué)院吳蓓麗課題組等研究團(tuán)隊(duì)持續(xù)攻關(guān)，依托在GPCR研究領(lǐng)域長(zhǎng)期的深厚積累，通過(guò)反復(fù)的條件摸索與體系優(yōu)化，率先成功地描繪了arrestin動(dòng)態(tài)調(diào)控GPCR功能的分子圖譜。不僅極大地促進(jìn)了對(duì)GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的深入理解，也為設(shè)計(jì)藥效更強(qiáng)、毒副作用更低的偏向性藥物提供了新的思路，對(duì)開(kāi)發(fā)靶向GPCR的原創(chuàng)藥物具有重要的科學(xué)價(jià)值與應(yīng)用前景。未來(lái)，團(tuán)隊(duì)將持續(xù)深化對(duì)趨化素受體偏向性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究，針對(duì)肥胖和代謝性炎癥等疾病開(kāi)發(fā)新型藥物，為代謝性疾病的精準(zhǔn)干預(yù)開(kāi)辟新途徑。
這是本學(xué)期以來(lái)杭高院第二項(xiàng)登上國(guó)際頂級(jí)期刊的科研成果，連續(xù)重磅突破不僅彰顯了杭高院聚焦前沿突破的科研優(yōu)勢(shì)，更印證了其依托中國(guó)科學(xué)院頂尖平臺(tái)、發(fā)揮交叉學(xué)科特色的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。杭高院始終堅(jiān)持構(gòu)筑科教融合新高地，鍛造戰(zhàn)略科技增長(zhǎng)極，短短幾年間，在科技成果創(chuàng)新、科研平臺(tái)建設(shè)和體系建設(shè)等方面取得了重大突破。多項(xiàng)高水平研究斬獲 CNS 三大頂刊發(fā)文：登上Cell的成果“成體肺臟中新生肺泡上皮干細(xì)胞的再生起源”入選2024年度“浙江十大科技事件”;登上Nature的成果破解世界化工百年難題，受到期刊四位主審稿人的高度評(píng)價(jià)。同時(shí)，參與攻關(guān)研制的空間窄線寬激光器和空間飛秒光梳隨“夢(mèng)天艙”一同升空，建立世界上第一套空間冷原子鐘組;接收落戶浙江首份“嫦娥五號(hào)”月壤，穩(wěn)步推進(jìn)相關(guān)載荷研究及驗(yàn)證試驗(yàn);牽頭承擔(dān)研制巴基斯坦遙感衛(wèi)星02星主載荷，載荷已成功在軌開(kāi)機(jī)成像，科技創(chuàng)新核心能力持續(xù)躍升。
文章信息：
該研究論文的第一作者包括臨港實(shí)驗(yàn)室博士生蔡恒，杭高院博士生林曉文、趙樂(lè)琛和何茂洲副研究員，上?？萍即髮W(xué)博士生余潔和張冰潔副研究員，上海藥物所博士生馬元娣。杭高院為該工作的第一完成單位。該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、上海市“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”、杭高院青苗項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)支持。
全文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt8794
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